W Polsce każdego dnia ponad 8 mln osób gra w swego rodzaju farmakologiczna ruletkę, stosując leki, których niewłaściwe łączenie może grozić nawet śmiercią. Około 3–7% przyjęć do szpitali dotyczy chorych z powikłaniami polekowymi. Niepożądane następstwa działania lęków i szkodliwych interakcji występują średnio u 27% hospitalizowanych osób, a u jednej na 300 z nich następuje zejście śmiertelne. Koszty leczenia powikłań polekowych pochłaniają 15–20% budżetu szpitali. W praktyce klinicznej nierzadko spotykamy się z niepożądanymi działaniami produktów leczniczych, które nie musza być indukowane przez substancja ę czynna. Pacjenci czasem nie zgadzają się na zamian ę jednego produktu leczniczego na drugi, mimo że oba zawierają identyczna substancję czynna, ponieważ z ich doświadczeń wynika, że nie każdy lek zawierający dana substancję będzie równie dobrze tolerowany.

Każda zamiana leku, także gdy zawarta w nim substancja lecznicza jest identyczna jak w leku poprzednio stosowanym, niesie ze sobą wzrost ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, których koszt musi być uwzględniony w szacowaniu kosztów leczenia (1). W literaturze dostępne są badania, ktore wskazuja, że nawet 1/3 pacjentow, u ktorych leki oryginalne zastapiono lekami odtworczymi, zgłaszała negatywne konsekwencje tej zamiany, zwiazane przede wszystkim z występowaniem polekowych działań niepożadanych (2).

Musimy pamiętać, że za wystąpienie działań niepożadanych mogą odpowiadac substancje pomocnicze zawarte w przyjmowanej przez pacjenta postaci leku. Substancje pomocnicze są związkami chemicznymi pochodzenia naturalnego lub związkami syntetycznymi bądź ich mieszaninami. Substancje pomocnicze nie mogą wykazywać działania farmakologicznego ani wchodzić w niepożądane reakcje wpływające na trwałość leku (3,4,5). Pozwalają uzyskać odpowiednia postać leku i decydują o właściwościach fizycznych produktu leczniczego, zwiększają trwałość substancji leczniczej, poprawiają wygląd i smak, a także wpływają na szybkość uwalniania i wchłaniania substancji leczniczej oraz poprawiają jej biodostępność. Nie wolno zapominać, że w praktyce występują sytuacje, gdy zawartość określonych substancji pomocniczych stanowi przeciwwskazanie do stosowania leku, w szczególności w grupach pacjentów, u których w przeszłości mieliśmy do czynienia z występowaniem polekowych działań niepożadanych. Spośrod substancji pomocniczych największe znaczenie praktyczne mają: laktoza, soja, orzeszki ziemne i skrobia (6,7,8,9,10).

Laktoza, czyli cukier mleczny, to jedna z najczęściej stosowanych substancji pomocniczych, wykorzystywana jako wypełniacz dodawany do kapsułek i tabletek. Jest organicznym związkiem chemicznym należącym do węglowodanów, disacharydem (dwucukrem) złożonym z dwóch prostszych cząsteczek: D-galaktozy i D-glukozy, połączonych specyficznym wiązaniem chemicznym, tzw. wiązaniem β-1,4-glikozydowym Można ją znaleźć w wielu doustnych postaciach leku. Najczęstszymi objawami niepożądanymi u pacjenta z nietolerancją laktozy są: wzdęcia, wodniste biegunki, bóle brzucha, nudności i bolesne kolki. Pojawiają się po około 30 min do 2 godz. od zażycia leku z zawartością laktozy. Szacuje się, że 20–30% populacji polskiej stanowią osoby z nietolerancja laktozy. Substancji tej nie powinny przyjmować również osoby z alergia na białko krowie (11,12).

Uczulenie na soję jest coraz częściej odnotowywane w populacji polskiej. 80–90% białek wchodzących w skład ziarna soi stanowią globuliny. Najważniejszymi alergenami soi są białka Gly 1A i Gly 1B, zauważono jednak, że działanie alergizujące może wywierać także obecny w ziarnach soi inhibitor tryptazy. Białko soi może również powodować wystąpienie lub nasilanie się objawów atopowego zapalenia skory: skora zaczyna robić się czerwona i swędząca, mogą także pojawiać się grudki. U osób uczulonych może również wystąpić wstrząs anafilaktyczny.

Orzeszki ziemne - Wśród wielu białek obecnych w orzeszkach ziemnych największa grupę stanowią albuminy i globuliny. Właściwości uczulające wykazują głownie albuminy, wśród których można wyróżnić frakcję arachidowa, o masie cząsteczkowej ok. 660 kDa, oraz frakcję konarachidowa o masie cząsteczkowej poniżej 295 kDa. Ponadto w skład albumin wchodzą: inhibitory proteaz, fosfolipazy, glikoproteiny oraz α-amylaza. Do najważniejszych alergenów należą trzy główne antygeny: Arah 1, Arah 2 i Arah 3. Stwierdzono, że dwa pierwsze są odpowiedzialne za indukcję wytwarzania swoistych alergenowo przeciwciał IgE u ponad 90% osób uczulonych. Ze względu na to, że orzechy są bardzo silnym alergenem, objawy po ich spożyciu pojawiają się niemal natychmiast: po upływie kilku do kilkunastu minut. Nasilenie dolegliwości jest osobniczo zmienne. Do najczęściej występujących objawów alergii na orzeszki zaliczamy:

zmiany skórne – najczęstsza manifestacja kliniczna alergii na orzechy to pokrzywka skórna oraz rożnego rodzaju wysypki, może także wystąpić zaczerwienienie skory połączone z uczuciem swędzenia;

odczyny anafilaktyczne i anafilaktoidalne – ponieważ alergeny orzechów są uważane za jedne z najsilniejszych, istnieje duże ryzyko wystapienia ciężkich odczynow anafilaktycznych, ze wstrzasem anafilaktycznym włącznie; odczyny te mogą prowadzić do zgonu uczulonego;

zaburzenia żołądkowo-jelitowe – nudności, wymioty, biegunka oraz bole brzucha;

wodnisty, obfity katar, swędzenie i zaczerwienienie oczu;

obrzęk warg, języka, a także dróg oddechowych;

napady astmy lub zaostrzenie jej dotychczasowego przebiegu;

zespół alergii jamy ustnej – jest to zespół, który występuje po spożyciu określonego rodzaju pokarmu, najczęściej orzechów i owoców; początkowo u chorego pojawia się wodnisty katar, następnie dołącza się uczucie pieczenia, mrowienia lub szczypania w obrębie warg, jamy ustnej i gardła, obrzęk jamy ustnej i gardła oraz chrypka; może również wystąpić pokrzywka oraz łzawienie i uczucie swędzenia oczu;

miany ze strony układu nerwowego – mogą wystąpić zaburzenia świadomości i zachowania.

Skrobia jest substancją wypełniającą, stanowiąca składnik powłok tabletek. Jeżeli zawiera powyżej 0,3% glutenu, jest kategorycznie przeciwwskazania u osób z celiakia. U takiego pacjenta, nawet jeśli ściśle przestrzega on diety, przyjęcie takiego leku może prowadzić do ponownego pojawienia się objawów choroby. U osób cierpiących na celiakię już niewielkie dawki glutenu w diecie – powyżej 50 mg na dobę – w dość krótkim czasie mogą doprowadzić do zaniku kosmków jelitowych i wzrostu miana swoistych przeciwciał. Oczywiście w praktyce klinicznej niezwykle istotne są także reakcje nadwrażliwości na leki, indukowane przez substancję czynna (11,12).

Do reakcji nadwrażliwości na leki (drug hypersensitivity reactions, DHR) zaliczane są wszystkie reakcje polekowe, które w swoim obrazie klinicznym przypominają reakcje alergiczne. Warto pamiętać, że DHR stanowią ponad 15% wszystkich niepożądanych reakcji indukowanych przez leki i mogą dotyczyć nawet 7% populacji ogólnej. Z klinicznego i terapeutycznego punktu widzenia DHR można podzielić na alergiczne i niealergiczne. Reakcje, w których patomechanizmie uczestniczy układ immunologiczny, są klasyfikowane jako alergia na leki. Są one trudne, a nawet niemożliwe do przewidzenia i najczęściej związane z koniecznością odstawienia leku podejrzanego o wywołanie działania niepożądanego. Mogą potencjalnie zagrażać życiu. DHR dzieli się na reakcje natychmiastowe i nienatychmiastowe. Natychmiastowe reakcje nadwrażliwości na leki (immediate DHR) zwykle rozwijają się w ciągu 1–6 godz. od podania ostatniej dawki leku. Typowe objawy reakcji natychmiastowej obejmują: pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy, zapalenie spojówek, nieżyt nosa, skurcz oskrzeli, a także objawy żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, anafilaksja lub wstrząs anafilaktyczny. Reakcje natychmiastowe są najczęściej wywołane przez mechanizm IgE-zależny. Warto w tym miejscu przypomnieć, że pojęcie „reakcje anafilaktoidalne” zostało zastąpione przez pojęcie „niealergiczne reakcje nadwrażliwości na leki”.

Co należy zrobić, aby stosowana farmakoterapia była skuteczna i bezpieczna? – lista top 7

nie należy w żadnym razie dokonywać automatycznej zamiany leków, nawet jeżeli w ich składzie znajduje się tożsama substancja czynna. Zawsze, szczególnie w przypadku pacjentów, u których w przeszłości występowały reakcje szeroko rozumianej nietolerancji po zażyciu leków, należy zastanowić się, czy przyczyna powikłań nie były substancje pomocnicze. Jeżeli tak, to oczywiście należy wybierać, w miarę możliwości, produkty lecznicze, które tych substancji pomocniczych nie zawierają.
u pacjentów, u których zdiagnozowano nietolerancję soi czy orzeszków, należy bezwzględnie unikać podawania produktów leczniczych zawierających w swoim składzie te substancje pomocnicze, gdyż może u nich wystąpić reakcja natychmiastowa, która może być groźna nie tylko dla zdrowia, lecz także dla życia.
każda zamiana jednego produktu leczniczego na inny nawet jeżeli zawiera tożsamą substancję czynną jest decyzją terapeutyczną
szczególną uwagę należy zwrócić na populacje pacjentów o zmiennej farmakokinetyce leków, w szczególności dotyczy to populacji pediatrycznej, geriatrycznej , kobiet ciężarnych, karmiących oraz pacjentów otyłych
nigdy nie należy dokonywać zamiany produktów leczniczych u pacjentów do 6 roku życia, co więcej w populacji tej należy ograniczyć do niezbędnego minimum samoleczenie
w każdym wypadku zamiany produktów leczniczych należy przeprowadzić z pacjentem wywiad co do występujących w przeszłości działań niepożądanych
nigdy nie należy dokonywać zamiany produktów leczniczych jeżeli istnieje wątpliwość, co ryzyka wystąpienia działań niepożądanych

W przypadku stosowania u pacjenta leków o różnych nazwach handlowych, nawet jeżeli zawierają tożsamą substancję czynną, mamy do czynienia z dwoma rożnymi lekami, które pomimo uznania ich za bioekwiwaletne nie muszą wykazywać równoważności terapeutycznej.

Piśmiennictwo:

Hellstrom J., Rudholm N.: Side effects of generic competition? Eur J Health śconom 2004, 5: 203–208.
Kjoenniksen I., Lindbaek M., Granas A.G.: Patients attitudes towards and experiences of generic drug substitution In Norway. Pharm Word Sci 2006, 28: 284–289.
Galli Angeli D., Trezza C.: Quality and stability of ramippril generics/copies versus reference ramipril (Tritace). A 3 month stability comparative study. Clin Drug Invest 2009, 29: 667–676.
Chojnowska-Jezierska J.: Leki generyczne – podstawowe wiadomości praktyczne. Probl Ter Monitor 2003, 14: 27–31.
Woroń J., Filipczak-Bryniarska I., Trabka-Janik E. i wsp.: Wybrane aspekty bezpieczeństwa farmakoterapii schizofrenii i padaczki. Terapia i Leki 2007, 1: 2–7.
Besag F.M.C.: Is generic prescribing acceptable in epilepsy? Drug Safety 2000, 23: 173–182.
Videau J.Y.: Making medicine safe. Bull World Health Organ 2001, 79(2): 87.
Bialer M., Yacobi A., Moros D. i wsp.: Criteria to asses in vivo performance and bioequivalence of generic controled-release formulations of carbamazepine. śpilepsia 1998, 39: 513–519.
Olsen G.C., Tindall W.N., Clasen M.E.: Geriatric pharmacotherapy. American Pharmacists Association, Washington 2007.
Gleiter C.H., Kotz U., Kuhlmann J. i wsp.: When are bioavailability studies required a German proposal. J Clin Pharmacol 1998,.38: 904–907.
www.fda.gov/orangebook.
Maciejczyk A., Kruk M. (red.): Bezpieczeństwo farmakoterapii. Medipage, Warszawa 2017.